欧洲制药产业沉浮录
欧洲制药产业衰退这个话题由来已久，但在国内药圈似乎很少被提及。一方面，欧洲制药产业的底蕴很足，有罗氏、拜耳、阿斯利康等超级跨国巨头充当门面，掩盖了很多制药产业衰退带来的问题；另一方面，关于欧洲制药业的枯燥统计数字等资料都较为罕见，国内读者很难有直观了解欧洲制药产业衰落的渠道。但这个话题，却是任何一个国家都必须要持续关注、研究的。作为工业革命的中心，欧洲制药产业可谓是手握“王炸” 起步。也正因此，欧洲一度成为全球制药行业的摇篮。而如今，却是另外一副“盛况”。虽然有几家跨国大药厂撑腰，但无论是从药物研发投入、创新药企数量这些软指标来看，还是从新药推出数量这一硬指标来看，欧洲都已被美国远远甩在身后，甚至面临着被日本、中国反超的威胁。一个拥有百年制药历史沉淀的欧洲、一个拥有深厚科学基础的欧洲、一个拥有众多优秀医药人才的欧洲，为什么会在自己曾经最擅长的领域落了下风？巨人的垂首看似只在一瞬间，实则是深埋多年的伏笔：几十年前欧洲各国开启药价调控后，流向新药领域的钱越来越少。政策调控的本质，是因为欧洲财政没钱了。繁荣能够掩盖一切问题，这是亘古不变的事实。只要蛋糕还在做大，一切都可以继续运转下去。但一旦进入“不管如何努力，都难以找到新增量”的阶段，“调控”这只手的力度只会越来越大。不仅是过去的欧洲，也包括当前的美国。说白了，摆在所有人面前的难题都是一样的：面对吃紧的财政，如何把药价控制在合理水平的同时，还能保持制药业的可持续发展？而欧洲这个“学渣”，恰恰把这道难题给解砸了。/ 01 / 全球制药业摇篮一个国家制药产业的崛起，有偶然因素，但更多的是必然。1669年，清初康熙年间，39岁的乐显扬乡试落第。他没有一蹶不振，而是转身创办了一家名为“同仁堂”的中药房。而在遥远西方的莱茵河畔，一位名叫弗雷德里奇·杰考伯·默克的年轻人，也于一年前在德国达姆施塔特买下一间药店，起名“默克天使药店”。虽说名叫药房，但彼时欧洲大陆和遥远的东方帝国一样，并没有“现代医学”的概念，药房里的卖也是草药、护身符、蛇皮等疗效未知的偏方。从这里来看，中西方制药的起点是相同的。转折发生在两百多年后。彼时，第二次工业革命的车轮已经席卷了整个欧洲大陆，欧洲在这一过程中积累了丰富的化工经验。化工业与制药业本质是相通的。早期的药物，都是从化学物质中提炼的，比如最早治疗梅毒的药物砷凡纳明，就是德国科学家保罗•埃尔利希从近千种有机砷化合物中筛选来的。欧洲化工业的发达，顺理成章地推动了制药业的腾飞。曾经的默克天使药房，受益于发达的化工业，开启了向现代化制药业的转型。1840年，在年轻掌门人海因里希·默克的带领之下，默克开始了吗啡的工业化生产。除了吗啡之外，海因里希·默克，还带着药剂师们研制出近800种医药化工产品。默克的制药业务也因此疯狂扩张。如日中天的默克，其实也是整个德国，乃至整个欧洲制药产业走向繁荣的缩影。在默克崭露头角之际，另一家日后在制药业地位举足轻重的药企——拜耳诞生了。1863年8月1日，弗里德里希·拜耳以及韦斯科特合伙开办了一个化工作坊，主要生产和销售染料。在两位创始人去世后，拜耳开始将目光转向制药，并建立起了实验室，拜耳的制药之路也就此开始。在拜耳近百年的制药历程中，创造过许多知名“神药”，包括第一种被广泛使用的抗生素prontosil和环丙沙星，第一代催眠药苯巴比妥，避孕神药优思悦和优思明等等，也包括海洛因。药王的早期雏形，可能是“毒王”。不过，拜耳最知名的还是“神药”阿司匹林。阿司匹林的意义不仅在于，为拜耳带来了难以想象的巨额利润，更在于开启了人类自主研发、制造药剂的时代。除了默克与拜耳，鼎盛时期的欧洲制药业还有着汽巴、嘉基、山德士、先灵、威康等著名大药企。而同期，未来蜚声全球的美国药企，如礼来、雅培、惠氏、施贵宝等，却还只扮演着优秀的渠道分销商角色。这也不意外，在过去相当长一段时间内，化工业都被德国垄断，美国的化学家没有自有合成新的化合物，药厂也仅仅生产简单的化合物药品。在这种情况下，制药业的根紧紧扎在了欧洲大陆上。凭借深厚的制药底蕴，欧洲制药业将在未来数十年，为全球制药业的发展发光发热:1953年，沃森和克里克在英国剑桥大学发现DNA双螺旋结构，开启了分子生物学时代；1960年，全球仍然有几乎三分之二的新药来自欧洲；1986年，第一个抗肿瘤生物技术药α-干扰素上市，来自德国默克；1997年，第一个治疗性靶向抗体美罗华上市，来自瑞士罗氏......不过，当时的欧洲人应该怎么也不会想到，手握天胡的开局也能输。/ 02 / 巨人的迟暮“有迹象表明，与主要竞争对手相比，欧洲制药业的竞争力正在下降”。1994年，欧洲制药业共同体在一份关于产业政策纲要的通讯会议中如是说道。28年后，这一预测变成了现实。历经百年的欧洲制药业虽然仍不可忽略，却早已不复当年的强盛。师出同门，但又分道扬镳的德国默克与美国默沙东，当前迥然不同的发展趋势，便是欧洲制药业衰落的一个注脚。一开始，美国默沙东只是德国默克的美国分公司。但如今，默沙东把德国默克远远甩到了身后。从营收上来看，2022年德国默克营收191.6亿美元，默沙东的营收592.83亿美元，是前者的3倍；从市值上来看，默沙东也是默克的3.8倍。存在感方面，默沙东的知名度也要更高。如今，默沙东在肿瘤和疫苗两大黄金赛道上都具有重要地位。而默克仅在多发性硬化症、不孕不育、内分泌疾病上有一些存在感。如果是对医药行业并不了解的小伙伴，可能甚至会认为：怎么，默沙东在欧洲还有个分部？事实上，德国默克与美国默沙东的不同命运并不是偶然事件，包括汽巴、嘉基、赫斯特等赫赫有名的大药企，都在欧洲制药业的衰落中被抹去了姓名。这些药企的经历，就是欧洲制药业衰落大背景下，平凡个体的缩影。近些年来，欧洲制药业逐渐凋敝。全球制药领域在创新药领域取得的重大突破，如肿瘤免疫治疗、CAR-T疗法、阿尔兹海默症治疗药物等均来源于美国，欧洲渐渐失去话语权。1981年时在全球药物营收前十名排行榜中，欧洲药企占据了七个席位，但到了2011年，榜单中的欧洲药企减少到了四个。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115200526550.png如果从研发投入的角度来看，欧洲制药业的式微可以预料。众所周知，制药业是资金和技术密集型行业，大额的研发投入是生物创新药企业保持核心竞争力的关键。但在过去40年，欧洲制药产业的研发投入，以肉眼可见的速度被美国追赶、反超。1986 年，欧洲医药研发支出超过美国约24%；1997 年，美国在药物研发方面的支出总额方面首次超过了欧洲。2002年，欧洲与美国药物研发投入差距是20亿美元；在2020年，欧洲与美国药物研发投入差距已经达到了惊人的250亿美元。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115200740920.png在成熟的创新药世界中，大药企是整个制药体系运转的主动脉，biotech则是毛细血管，它们代表着未来，是市场最有活力的组成部分。如今，欧洲虽然还有阿斯利康、诺和诺德、诺华、罗氏等主动脉在猛烈地搏动着，但是毛细血管却在快速萎缩。据ECIPE数据，总部位于欧洲的新兴生物制药公司的份额在过去10年中一直在下降，美国在公司数量及其对全球新药管线的贡献方面占据主导地位。毛细血管的快速萎缩，对欧洲制药业的未来而言不是一个好兆头。事实上，欧洲制药业研发投入减少、药企流失的因，已经结出了新药减少的果。近年来，欧洲制药业的管线不断缩窄，推出的新药数量也低于美国。据EFPIA 报告，在1987 年至1991年期间，欧洲公司推出了101种新药，而美国公司推出了54种。如今，情况已经完全相反。2007年—2021年，美国推出了159款新药，而欧洲仅仅推出了71款，而日本也推出了41款新药。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115201929529.png时代的巨轮驶入了新的海域，如今地全球制药业前有美国大药企稳坐泰山，后有中国新锐药企猛烈追赶。这种情况下，那些充满宏大叙事欧洲制药故事，已经停留在历史中。/ 03 / 谁重伤了欧洲制药业？巨人的垂首看似只在一瞬间，实则是深埋多年的伏笔。想要探寻欧洲制药业衰落的真相，要回到多年前的欧洲药物价格改革说起。众所周知，无论在哪个国家，生物制药产业想要发展，都需要把大量利润投入下一轮的研发，通过不断的创新药物迭代维持竞争力。但在上世纪八十年代，面临财政赤字的欧洲老钱们，都在忙着修复资产负债表，至于砸钱去做药物研发没人关心。衰落的德国制药产业是一个缩影。曾经是制药业中心的德国，是最早采取药物参考定价的国家。上世纪八十年代，由于缺乏相关监管措施，德国药价不断飞涨。对于实行全民医保的德国来说，药价照这个趋势涨下去，后果不堪设想：用不了几年，德国就会从“老钱”变成“没钱”。为了控制药价，德国于1989年开始实行参考定价制度，将药品按一定标准进行分类，对每类药品进行最高补偿额，如果病人购买的药物价格高于同类、药品的参考价，那么患者需要自己承担差额，如果购买的药品价格低于参考价格，按药品实际价格补偿。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115202994189.png在这一政策出台后，医生不得已大量开具仿制药处方来代替高价的原研药。当然，德国的药物价格调控不止于此，在1993年德国政府还制定了国家药品预算，并将其分配给23个地区。在随后的十多年年中，德国还提出了多种机制：以监测药物支出和惩罚过度开药。效果立竿见影，德国药价降了下来。在此后，欧洲各国政府开始效仿德国，制定一系列政策来控制药价，比如价格冻结、固定定价、利润控制和参考定价。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115202293609.png不过，欧洲的药价是下来了，但对于药企的打击却是巨大的。比如拜耳，在调控期间，其国内药品营收因此下降超过20%。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115203567344.png为了应对危机，保证利润水平，拜耳开始大规模压缩运营成本。1991-1995年间，拜耳在全球范围内裁掉了14%的员工，剥离了一系列不赚钱的业务，减少了16亿美元的成本支出。与此同时，拜耳进一步加大了亚洲和美洲市场的扩张，以减少对欧洲市场的依赖。拜耳之外，默克、勃林殷格翰等药企也纷纷将目光转向海外市场。自1995年以来，德国医药工业出口占比持续提升，海外市场成为了推动德国国内医药工业增长的重要力量。https://mp.ofweek.com/Upload/News/Img/member1/202305/23115204337242.png虽然通过布局海外，德国的一些大药企画出了第二增长曲线。但成功的终究只是一小部分，更多的药企则是遭遇毁灭性打击。如今的德国，已不再是曾经那个“世界药房”，欧洲也不再是制药业的领头羊。/ 04 / 不是欧洲不努力面对着制药业衰落，欧洲也曾出台过一些政策试图扶持制药业，但都收效甚微。尤其是在最近这几年里，由于俄乌冲突、通货膨胀、新冠疫情对各国医保的大量消耗，欧洲对于创新药定价控制还在逐渐趋严，药企离开欧洲的步伐也就更为决绝。比如，此前百时美施贵宝表示由于定价压力，公司放弃在德国推出肿瘤药物Opdualag。无独有偶，蓝鸟生物也因为定价问题，放弃基因疗法Zynteglo在欧洲的上市。简单概括欧洲制药业现在的问题根源：不是欧洲不努力，实在是口袋无能为力。曾经的英国生物技术行业协会首席执行官，艾斯林伯南德也曾表示：“如果说有一件事阻碍了欧洲制药业，那就是缺乏资金”。事实，商业的事，财政的事，民生的事，大抵都是算账的事。在很多情况下，决定一个行业历史走向的时刻，就在于一笔笔钱的流向。许许多多的现象、政策，往往看上去难以理解，但算清楚了一两一两银子的账目，也就豁然开朗了。在所有行业中，制药业是一个需要靠大量真金白银才能砸出水花的行业。影响制药业发展的核心因素之一，就是支付端钱的流向。一个国家的创新药行业会如何发展，取决于支付端里的钱，能有多大比例流向创新药领域。对于欧洲来说，在盘子就这么大的情况下，欧洲国家追求的是更多人有药可用，流向创新研发的钱自然会变少，这也势必对研发导向企业积极性有一定挫伤。这似乎成了一个无解的难题。/ 05 / 有形的手和无形的手历史不会简单的重复，但总压着相同的韵脚。如今在美国，一场对于药价的调控改革也吹响了号角。看上去，这场发生在美国制药领域的巨大变革，与欧洲创新药的衰退故事，又有着相似的剧本开端。同样是药物价格狂飙导致财政压力巨大，同样是开始药物价格控费。一种担忧隐隐浮现，美国制药业会不会走欧洲的老路？众所周知，过去美国正是凭借自由定价的优势吸引了众多药企，完成对欧洲制药业的反超，成为了创新药发展的源头。那么，如今对药物的限价，会不会切断美国的创新优势？这也是不少人所担心的。但从另一个层面来说，天价药物又的确是困扰美国多年的弊病。在药物自由定价的情况下，美国处方药平均价格是其他西方国家2.65倍。美国人每年花费在医疗保健上的费用，从每年上万亿，到现在的数万亿。巨大经济压力下，对药物限价是美国不得不做的选择。回到药物药物限价政策来说，如果政策对创新药价格完全不做限制，可能对财政造成巨大的压力、药物可及性变差；但如果政策调控太紧，又可能导致药企失去创新的动力、创新药发展停滞，最终影响整个产业的发展。如何将“有形的手”和“无形的手”有机结合起来，找到一个其中最合适的松紧度，让医药产业获得最好的发展，无论是在哪个国家，都是一门需要深入研究的学问。 bio-tech方面欧洲的确弱，如果在英国初创公司能做到1亿美金的体量就是不得了的事情，但是在美国没达到10亿美金的体量都不好意思开口吹嘘 和中国制药业比起来都弱爆了号码，郑筱萸在职期间，一年能审批通过一万以上新药上市。
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